ENSAYO 11
Alergia a Medicamentos
Sin embargo es importante tener en cuenta que hay riesgos al tomar un medicamento, ya que pueden causar efectos secundarios no deseados o interacciones con alimentos, alcohol u otros medicamentos que esté tomando, ya que incluso pueden provocar reacciones alérgicas. Es posible que algunos medicamentos no sean seguros durante el embarazo. Para reducir el riesgo de reacciones y asegurarse que lo va a ayudar a sentirse mejor, es importante que tome sus medicamentos en forma correcta. También debe tener cuidado al administrar medicamentos a los niños, ya que pueden ser más sensibles a sus efectos.
¿Por que se produce una reacción alérgica por medicamentos?
CLASIFICACION
Dos grupos por separado iniciaron la clasificación de una reacción adversa por medicamentos y la clasificaron en una reacción tipo A, B, C, D, E
-Representa el 80% de las reacciones -Representa el 20% de las reacciones
-Dosis dependiente -Reacción de hipersensibilidad
A -Mecanismo de acción del fármaco B -No dosis dependiente
-Evitables -Mayor mortalidad
-Baja mortalidad -Inmunes-No inmunes
-También llamadas reacciones continuas -También llamadas Demoradas
C -Uso crónico de medicamento D -Teratogénesis
-Temblor con antipsicóticos
-Ocurren por la suspensión de la terapia
E -Síndrome de abstinencia
TIPO B
No Inmunes Inmunes
Intolerancia Idiosincrasia Hipersensibilidad
*Susceptible *Cambios enzimáticos que interfieren *5-10% de todas las RAM
*RAM a dosis bajas con el mecanismo de acción *Inmunopatologicos: Gell y
*AINES Coombs
*Temporalidad
CLASIFICACION TIPO B
Inmediatas Tardías
*<1 hora...6 horas *>24 horas
*Tipo 1→IgE mediadas *En la practica >3-12 días
*Vía intravenosa *Tipo IV→ Mediadas por células T
*Previa sensibilización *Aparición mas temprana en las reexposiciones
EPIDEMIOLOGIA
- Hay poca información respecto a las verdaderas reacciones de hipersensibilidad, estudios de RAM( reacciones adversas a medicamentos), no de RHS.
- RAM 3-6% de las admisiones a los servicios de urgencias
- 10-15% ocurre en pacientes hospitalizados. De estas 7% son graves
- RHSD representan el 15% de todas las RAM
- Datos escasos en entornos ambulatorios
FISIOPATOLOGIA
Hay dos cosas importantes, lo primero son las características Inmunopatologicas y el segundo los mecanismos inmunologicos por los que se presentan las reacciones adversas a medicamentos.
En cuanto a las características inmunopatologicas representa en la siguiente imagen los mecanismos inmunológicos propuestos por Gell y Coombs, que van desde las reacciones de hipersensibilidad tipo I hasta las tipo IV.
Las reacciones de hipersensibilidad tipo I,II,III son reacciones mediadas por anticuerpos .
Las reacciones tipo I son mediadas por anticuerpos IgE, se presentan en -1 hora y luego a la exposición al fármaco y que el paciente necesita haber tenido una sensibilización previa.
Las reacciones tipo II son también mediadas por anticuerpos, pero en este caso por anticuerpos no IgE, pueden ser mediadas por anticuerpos IgG o anticuerpos IgM. Se presentan también en minutos - horas luego de la exposición al antígeno, ocurre principalmente con fármacos que logran hacer un modelo del hapteno.
Ocurre que en el anticuerpo se une a antígenos que se expresan en la superficie celular de algunas células del paciente, Ej. Células especialmente sanguíneas, glóbulos rojos, plaquetas y esto puede generar citopenias, anemia hemolítica, trombocitopenia, por lo que hace la unión del anticuerpo a las células es destruir el tipo de efecto. Se pueden presentar con Penicilinas con vancomicina o con anti convulsionantes.
Las reacciones tipo III están mediadas por anticuerpos IgG o IgM y lo que ocurre es que de forma inmunocomplejos. Se tiene un antígeno soluble al que se une el anticuerpo especifico de antígeno y este inmunocomplejo, un anticuerpo se deposita en diferentes partes del cuerpo. Ej. se puede depositar en los vasos sanguíneos y generar vasculitis. Se puede depositar en los glomérulos generando glomerulonefritis o en las articulaciones, generando artritis. Este tipo de reacción ocurre especialmente cuando tenemos tratamientos a dosis altas y por terapias prolongadas.
Las reacciones tipo IV se han dividido por tipo 4 A hasta la D.
La reacción tipo IV A, la principal o el principal ejemplo de la reacción que se produce cuando se hacen la tuberculina o la formación de granulomas, lo que ocurre entonces es que hay una desviación de la respuesta inmune hacia una respuesta tipo Th1, lo que va generar la activación de los macrófagos y producción de interferón gamma.
En la tipo cuatro C el mejor ejemplo es el de Steven - Jonhson Net. En esta reacción lo que ocurre es que hay una migración de linfocitos Tcd8 o sea linfocitos citotóxicos a la piel del paciente. Estos linfocitos T, citotóxicos van activar y generar producción de gran enzimas y perforina que son enzimas que van a generar muerte celular, especialmente en los queratinocitos. Lo cual un tipo de manifestación ampollosa.
El tipo cuatro D, el principal ejemplo es la postura exantemática aguda, hay una orquestación de la respuesta tipo Th17 con la inflamación de tipo neutrofílica aséptica, aumento y reclutamiento de los eosinófilos.
En la respuesta en la reacción de hipersensibilidad tipo 4 E, hay un aumento en la producción de células T productoras, que valga la redundancia interleucina 12 y el interferón gamma, lo que va generar un reclutamiento de linfocitos T Cd4 y Cd8 en la piel del paciente y nos explica las formas de urticaria tardías. Como bien se sabe la urticaria es un síntoma histaminérgico que se presenta en la primera hora, reacciones tipo I. Lo cual acá se presenta urticarias que se presentan luego de 6 horas.
MODELO DEL HAPTENO
El principal ejemplo de este modelo es el que ocurre con la Penicilina.
El hapteno es una molécula pequeña que tiene capacidad antigénica, es decir es una molécula que puede ser reconocida por receptores inmunes pero como es tan pequeña no logra generar un proceso inmunogénico, es decir no logra desencadenar una respuesta dentro de la célula y no se logra activar la célula, ni la inmunidad adaptativa.
Para que se produzca el modelo de Hapteno lleva tiempo, ya que lo primero que debe de ocurrir es un enlace no covalente. Los enlaces no covalentes se presentan por medio de enlaces de hidrogeno o por fuerzas de Vander Waals y son enlaces muy lábiles, que no toleran el procesamiento antigénico. Cuando pasa el enlace no covalente y se logra generar un enlace covalente ocurre que el fármaco se va unir de forma covalente a residuos de aminoácidos en proteínas humanas. Normalmente o en la mayoría de los casos se unen a proteínas solubles como la albumina, pero también se puede unir a proteínas que estén en la superficie celular, esto ocurre por ejemplo con las Penicilinas. Cuando la Penicilina ingresa al organismo el anillo betalactámico, es un anillo lábil que se descompone fácilmente y lo que pasa es que las partes del anillo se van a unir a residuos de lisinas en la albumina humana, generando el determinante mayor de la Penicilina que se llama el penosinoi y formar este enlace covalente lleva tiempo como se había mencionado anteriormente, pero este enlace covalente es muy fuerte que resiste el procesamiento antigénico. Cuando se tiene la unión del hapteno o fármaco a la proteína, en este caso puede ser la albumina, esto nos va generar un nuevo antígeno y el sistema inmune va reconocer la albumina propia como extraña porque la unión del fármaco genera cambios conformacionales en esta proteína y se van a producir varios antigénicos que pueden ser reconocidos por diferentes complejos mayores, presentados por diferentes complejos de mayor histocompatibilidad y reconocidos por diferentes linfocitos. Lo cual esto va generar entonces una respuesta de tipo Policlonal.
Sin embargo se tiene en el modelo de hapteno 2 señales importantes.
1.- Señal del reconocimiento
2.- Señal de inmunogenicidad (Cuando el fármaco esta pegado a una proteína mas grande, que si desencadena una señalización, se va generar una activación de la célula dendrítica, lo que va expresar OX40, que se une a OX40 ligando el linfocito T, esto genera activación tanto en el linfocito T como activación del linfocito b dependiente de T.
MODELO DEL PROHAPTENO
Su principal ejemplo es lo que ocurre con el sulfametoxazol, es una molécula pequeña que tras ser metabolizado dentro del organismo se convierte en un hapteno y ocurre exactamente todo lo explicado anteriormente.
Lo que ocurre con el Sulfametoxazol, la sulfa ingresa al organismo, es metabolizado por el citocromo P450 y por una mieloperoxidasa en el hígado formado el sulfametoxazol hidroxilamina se produce una autooxidación y se origina el sulfametoxazol nitroso el que hace que hapteno se una a una proteína del organismo, una proteína propia, que va generar un leo antígeno y va desencadenar toda la señal, generando la reacción de hipersensibilidad.
MODELO DEL HAPTENO-PROHAPTENO
En este modelo se pueden generar cualquiera de las reacciones de hipersensibilidad propuesta por Gell - Coombs y se ah propuesto que cuando se une a proteínas solubles como la albumina, va generar una respuesta mediada por células B, es decir una respuesta por anticuerpos y mientras que se une a proteínas de la membrana celular nos va generar activación especialmente en las células T. Hay cosas que todavía no se han podido relacionar o responder y es especialmente porque algunos pacientes generan o hacen reacciones de tipo anafilácticas, con la primera exposición a un fármaco y en minutos sabiendo que para que haya este tipo de reacciones se necesita el tiempo que genera hacer el enlace covalente, estas son dudas que todavía quedan al respecto. Pitler en el articulo publicado en 2019 propone que para el proceso de sensibilización es importante y necesario que haya un enlace covalente, mientras que en las reexposiciones basta con enlaces no covalentes para que se genere granulación del mastocito y esto puede explicar porque en una reexposición Ej. La penicilina. Los pacientes hacen reacciones en minutos incluso pueden sentir dentro del primer minuto.
MODELO DE INTERRACCION FARMACOLOGICA
Se produce una unión no covalente del fármaco al TCR, HLA o ambos.
Esta unión no covalente a estos receptores inmunológicos pueden generar 3 respuestas posibles.
- Anergia
- Activación
- Inhibición
Peter nos propone que para que esto se valla al camino de la activación se necesita varias cosas: Lo primero es la afinidad con el que el fármaco se une a uno de estos receptores y lo segundo es la localización, orientación del fármaco, nivel de activación previa.
REPERTORIO DE PEPTIDOS ALTERADOS
Modelo PI-HLA. Modelo de interacción farmacológica de tipo HLA.
Modelo mas estudiado es lo que ocurre con el ABACAVIR, que es un fármaco antirretroviral que tiene altísima afinidad por el HLA B57-01 y este tipo de reacción solamente va ocurrir en pacientes que tengan HLA B57-01 positivo, lo que ocurre entonces es que el Abacavir se va unir al bolsillo F de este HLA y lo puede hacer por 2 vías: Dentro del retículo endoplasmático, lo que el Abacavir va ser reconocido por un antígeno por la célula dendrítica, la célula dendrítica lo va endocitar y lo va a procesar y una vez dentro del retículo endoplasmático va unir el abacavir al HLA B 57-01 antes de que el HLA sea expresado en la superficie celular. Lo cual esto va generar un bolsillo mucho mas pequeño, un bolsillo que esta ocupado en gran parte por el Abacavir y no va permitir que se una el péptido que originalmente debería unirse ahí para ser presentado, esto nos va generar entonces que se una un péptido mucho mas pequeño.
La otra via por la que se puede unir el Abacavir en el bolsillo del HLA B 57-01 es en la superficie celular, para estos se requieren dosis altas o concentraciones altas del fármaco en la sangre del paciente porque necesita desplazar un péptido que ya habían unido en el retículo endoplasmático, esto se logra gracias a la altísima afinidad que tiene el Abacavir por el HLA B 57-01 y esto es lo que llaman repertorio de péptidos alterados. Entonces como el abacavir va unido en el bolsillo, cuando haya una interacción entre la célula dendrítica con el linfocito T por medio del HLA y el TCR, el abacavir va ser reconocido como extraño y se va montar toda una respuesta de hipersensibilidad.
Otros de los mecanismos inmunológicos que proponen son:
LAS REACCIONES NO INMUNES
- Controversia en el nombre
- Reacciones tipo A que implican inflamación y activación del sistema inmune
- Pueden llegar a ser sistémicas y graves
- Casi siempre dependientes de la dosis
Esto ocurre por ejemplo por la granulación del mastocito mediado por activación del receptor MRGPRX2, mediado por el complemento, es decir por producción dianafilotoxinas del complemento de 3a,c,5a, por activación 1 por el metabolismo de la COX y por aumento de la producción de bradiquinina.
FACTORES DE RIESGO
RELACIONADOS CON EL PACIENTE
- Hay mayor riesgo en mujeres para reacciones de hipersensibilidad a medicamentos comparado con los hombres, personas jóvenes, personas de la segunda y cuarta década de la vida, comparado con reacciones en niños y ancianos.
- Si el paciente tiene una infección por un virus, especialmente los exantemas maculopapulares producidos por Amoxicilina en pacientes que tienen virus de Einstein Barr.
- Reacciones de hipersensibilidad por mitrimetropin en pacientes VIH positivo
- Ante otra reacción alérgica o de otra reacción de hipersensibilidad a medicamentos
- Algunas alteraciones genéticas o polimorfismos
- Mayor riesgo con nevirapina o Fenitoína en pacientes a dilatadores lentos, en donde se tiene un polimorfismo en el citocromo P2,B6 y en el citocromo 12,9.
- Enfermedad renal crónica que generan mayor riesgo de presentar Síndrome de Steven Jonhson Net.
- No hay una relación entre la enfermedad alérgica no farmacológica y la alergia a medicamentos.
- La atópica si es factor de riesgo para anafilaxia grave por Penicilina.
En cuanto a los Polimorfismos se ha visto que en cuanto para la reacción de hipersensibilidad por Abacavir, la presencia del polimorfismo en el HLA o la presencia del HLA B 57-01.
Para el Síndrome de Stevens Jonhson Net, presencia HLA B15-02 para reacción con carbamazepina o para reacción con el Alopurinol HLA B58-01.
Para que se genere DREES por Carbamazepina, la presencia de HLA31-01 y con Dapsona HLA B13-01.
REALACIONADO CON FARMACO
*Peso Molecular
- Proteínas y polisacáridos → RHS por anticuerpos (I-III)
- Péptidos o <1000 kD (antibióticos) → haptenos → LT
*Vía de administración
- La vía IV,IM y tópica>Oral
*Dosis
- Alta y prolongadas >dosis unica
- Tratamiento intermitente > continuo
Vía de activación del mastocito
- IgE mediadas→dosis bajas que se amplifica por los anticuerpos
- No inmunológica→MRGPRX2
MRGPRX2
- Receptor huérfano se conocen sus ligados específicos
- Fármacos agonistas de MRGPRX2→Pero también inmunogénicos→ inmune vs no inmune.
- Se han identificado hasta 50 polimorfismos en el MRGPRX2→la mayoría con perdida de función.
- Pacientes con UCE→ tiene respuestas mas fuertes
- Ocurre solo a dosis altas (capaces de activar el R/)
- Los sys desaparecen cuando la concentración baja → los mediadores no persisten.
- Son reacciones de poca duración
IgE
- Ocurre a dosis mínima
- Los mediadores persisten mas tiempo elevados
- Reacciones de larga duración
- IgEs para el fármaco positivas
Lo importante para el diagnostico:
HISTORIA CLINICA
- Medicamento: Nombre, indicación, otros sospechosos.
- De la reacción: Hace cuanto ocurrió, al cuanto tiempo de la dosis, que tipo de reacción y cuanto duro.
- Del manejo: Como fue manejada la reacción
- Otros: Ha tolerado antes o después, síntomas espontáneos, comorbilidades.
PRUEBAS CUTANEAS
Evalúan la presencia de IgE especifica, en los mastocitos cutáneos.
*Cuando hacerlas *Como hacerlas
-Paciente con clínica de reacción IgE -Iniciar con prick-test⟶ si negativo→ID
mediada: inmediata, síntomas -Lectura a los 15-20 min
histaminérgicos. En 4-6 semanas
-No útiles en reacciones tipo 2-3
PRUEBAS DE PARCHE
- Reacciones tardías→ tipo IV
- El antígeno ingresa por la piel → es reconocido, conjugando y presentado al linfocito T.
- 4-6 semanas luego de la reacción
- Se utiliza la concentración mas alta no irritante del fármaco, diluido en vaselina 30%.
Es de suma importancia tener el conocimiento acerca de los tipos de alergias que se puede presentar en el paciente, el ensayo presenta información impórtate y clara ¡Excelente trabajo doctora!
ResponderEliminar